日本発、世界初の創薬を目指して、当社では研究開発を進めております。
Chordia Science
1.私たちの研究
Chordia Therapeutics株式会社は、確かな科学的エビデンスに基づいて次世代の抗がん薬を開発するスタートアップ企業です。私達の抗がん薬パイプラインは、がんの新たな特徴として見出されたRNA制御異常に注目して構築しています。最新の研究により、がんにおいてRNAの制御が変容していることが新たに見出され、このRNA制御異常が、がんの発生や進行に大きく関与することが示されています。私達は、RNA制御異常を標的とした低分子医薬品を生み出すことにより、がん患者さんの人生を変え得る新たな治療法の開発を目指しています。この治療法の実現のためには、RNA制御異常を伴うがんの深い理解、新しい治療標的の同定、さらには治療効果が顕著に高いと期待される患者さんに新薬を届ける個別化医療戦略の確立が極めて重要です。これらを可能とするべく、次世代のシーケンシング技術、及び最先端の遺伝子編集技術を有する大学等研究機関との共同研究に積極的に取り組んでいます。以上の研究を通じて、Chordiaのパイプラインが、がん患者さんに有益な治療効果をもたらす可能性を追求していきます。
2.がんの新しい特徴”RNA制御ストレス”
がんが有している多様な性質は6つの重要な特徴、増殖シグナルの自律性、血管新生の持続性、転移性、アポトーシスの回避性、半永久的増殖性、増殖抑制シグナルに対する不応答性としてこれまで理解されてきました。最近の研究により、複数の新規ながんの特徴が更に明らかにされており、いずれも多くの種類のがんに共通する特徴であることが分かっています。これらの新規な特徴はDNA損傷ストレス、酸化ストレス、有糸分裂ストレス、タンパク質毒性ストレス、代謝ストレス、及び免疫ストレスといった、がんがストレス表現型と認知されるようになっています。これら既知のがんにおけるストレス表現型に加えて、新たに見出されたのがRNA制御ストレスです。しかしながら、このRNA制御ストレスを標的とするがん治療は、未だ十分に確立されていません。私達Chordiaの研究は、この新たに同定されたがんのストレス表現型である、RNA制御ストレスに焦点を当てています。
3.RNA制御ストレスに焦点を当てたChordiaパイプライン
最近のRNA研究により、未知のRNAの同定、新しいタイプのRNAの修飾、及び新規の遺伝子領域からのRNA合成といった、RNAの新規分子種が明らかにされてきました。がんにおける新たなストレス表現型であるRNA制御ストレスは、これらの新たなRNAを含む異常な蓄積により導かれると想定されています。このようにRNA生物学に関する知見が増える中で、RNA制御ストレスはがん治療の観点から大きな注目を集め新しい局面を迎えていますが、RNA制御ストレスを標的としたがん治療法は未だ開発されていません。Chordiaパイプラインは、RNA制御ストレスを標的とするコンセプト、すなわち異常RNAをさらに生成、蓄積させることで、がん細胞を死に至らしめるコンセプトに基づく低分子薬です。
具体的には、（A）転写（CDK12阻害薬）、（B）スプライシング（CLK阻害薬）、（C）RNA分解（非公開）、および（D）tRNAリクルート（GCN2阻害薬）を標的としたパイプラインを開発中です。これらのパイプラインは、いずれもRNAの成熟プロセスを標的とし、異常なRNAの蓄積を誘導することで、更なるRNA異常ストレスをがん細胞に引き起こします。RNA異常ストレスを誘導する当社のパイプラインは、がん患者さんにとって革新的ながん治療の選択肢となると期待しています。
Illustrated by Chordia
開発パイプライン一覧
当社で現在開発中のパイプラインは以下の通りです。
リードアセットであるCLK CTX-712はFirst in HumanのPhase Iを実施しています。
※ CTX-177については、2020年12月に小野薬品工業に対して研究開発および商用の権利を導出済み
CLK阻害剤CTX-712
CLKに対して高選択性を有するCTX-712は経口投与可能なファーストインクラスの汎CLK阻害剤であり、進行性、再発性、または難治性の悪性がんを対象とした、第1相臨床試験を現在実施中です。
CTX-712は、標的であるCLKキナーゼによるセリン/アルギニンリッチ（SR）タンパク質のリン酸化を阻害し、主としてスキップドエクソン型のスプライシング異常を誘導することで異常RNA蓄積を誘発するため、過剰なRNA制御ストレスを発生させると考えられます。
これまでに複数の非臨床モデルにおいてin vitroにおけるがん細胞死、あるいはin vivoにおける抗腫瘍効果を引き起こすことを確認しています。
-CDC様キナーゼ（CLK）
CLKキナーゼは、基質であるSRタンパク質をリン酸化します。
CLKによってリン酸化を受けたSRタンパク質は、RNAスプライシングを担う分子として、スプライシングにおける特定のエクソンの認識を促進します。
CLKは、CLK1、CLK2、CLK3、およびCLK4の4つのファミリーメンバーによって構成されます。
-セリン/アルギニンリッチ（SR）タンパク質
SRタンパク質はRNA認識ドメインと、スプライシング中のタンパク質間相互作用に必要なSRドメインによって構成されています。
CLKを含むいくつかのタンパク質リン酸化酵素群がSRタンパク質をリン酸化することが知られており、リン酸化されたSRタンパク質は正常なスプライシングを促進します。
-スプライシング
遺伝子発現の重要なステップであるスプライシングは、非コード配列（イントロン）が除去された後にコード配列（エクソン）が連結される、RNA成熟プロセスの一部です。
スプライシングは、複数のスプライシング因子から構成されるスプライセオソームによって触媒されます。
MALT1阻害剤CTX-177
粘膜関連リンパ組織リンパ腫転座 1（MALT1）は、T細胞あるいはB細胞抗原受容体シグナル伝達の重要な調節因子です。
MALT1は、様々なタイプのリンパ腫において、遺伝的変化によって活性化されています。
CTX-177はMALT1に対する選択的低分子阻害剤であり、2020年に小野薬品工業に製造および商業的権利が付与されました。
今後、小野薬品工業において第1相臨床試験が実施される見込みです。
CDK12阻害剤CTX-439
CDK12に対して高選択性を有するCTX-439は、ファーストインクラスの経口投与可能なCDK12阻害剤です。
現在、非臨床安全性試験を実施中で、第1相臨床試験を2023年に開始する予定です。
RNA合成反応である転写伸長の阻害は異常RNAの蓄積を誘導し、RNA制御ストレスの過負荷をがん細胞に与えることにより、抗がん作用を生み出すと考えています。
CTX-439は、単剤の効果として複数の非臨床担がんマウスモデルで抗腫瘍効果を示しており、加えてその作用機序からPARP阻害剤、或いはDNA複製を標的とする化学療法剤の魅力的なパートナーになる可能性を有しています。
-転写
遺伝子発現の最初のステップは転写であり、DNA配列情報がRNAへとコピーされる反応です。
この転写反応は、RNAポリメラーゼ（Pol II）と呼ばれる酵素によって担われています。
転写反応の異常は異常RNAの蓄積を誘導し、RNA制御ストレスを引き起こすと考えられます。
-RNAポリメラーゼ（Pol II）とそのリン酸化
Pol IIのC末端ドメイン（CTD）は、Tyr（1）-Ser（2）-Pro（3）-Thr（4）-Ser（5）-Pro（6）-Ser（7）の7つのアミノ酸配列が52回繰り返しリピートされた特徴的な構造から成ります。
このCTDは多様なキナーゼによってリン酸化を受けることにより、転写の開始、伸長、終結のステップを担っています。
CTDの二番目のSer（2）のリン酸化は、転写の伸長調節と最も密接に関連していることが知られており、我々はこのCTDの二番目のSer（2）に対するリン酸化修飾を担うキナーゼに注目しています。
– RNAポリメラーゼをリン酸化する転写調節キナーゼ、サイクリン依存性キナーゼCDK12
CDK12は、セリン/スレオニンプロテインキナーゼのサイクリン依存性キナーゼ（CDK）ファミリーに属しています。
CDK12はサイクリンKと複合体を形成し、Pol IIのCTDの二番目のSer（2）をリン酸化することにより、転写反応における伸長ステップを促進し、特にDNA損傷応答に関与するBRCA1、及びBRCA2等の転写産物の伸長を促進することが知られています。
従ってCDK12の阻害は、DNA損傷応答に関わる因子群の発現低下、並びにDNA損傷を導くため、PARP阻害剤や化学療法剤との相乗効果が期待されます。
GCN2阻害剤CRD-1968099
GCN2に対して高選択性を有するCRD-1968099は、ファーストインクラスの経口投与可能なGCN2阻害剤です。
現在、非臨床安全性試験を実施中で、2023年の第1相臨床試験の開始を予定しています。
CRD-1968099は、異常なtRNAの蓄積を介して過剰なRNA制御ストレスを追加することにより、非臨床モデルにおいて抗腫瘍効果を示すと考えられます。
CRD-1968099は、異常なtRNAを誘導することに加え、腫瘍免疫を担うT細胞機能を抑制する骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）を排除することにより、抗PD-1抗体等の免疫チェックポイント阻害剤の腫瘍免疫効果を強化する可能性を有しています。
-アミノ酸欠乏による異常なtRNA蓄積
生物にとって重要な栄養素の一つであるアミノ酸はtRNAに結合しタンパク質合成の場であるリボソームに運ばれて、タンパク質合成が行なわれます。
アミノ酸が欠乏した状況においては、アミノ酸非結合型の異常tRNAが蓄積されます。腫瘍が置かれる微小環境においては、異常血管の発達により血液供給が不十分になり、アミノ酸などの栄養素の欠乏が引き起こされています。
従って、がん細胞はGCN2キナーゼを利用して栄養素の欠乏状態を感知し、異常tRNAの蓄積を回避し適応しています。
-General control nonderepressible 2（GCN2）キナーゼ
GCN2は、アミノ酸が欠乏した状況において蓄積するアミノ酸非結合型の異常tRNAと結合することにより、アミノ酸欠乏を感知するセリン/スレオニンプロテインキナーゼです。
アミノ酸非結合型のtRNAの蓄積とこれに引き続くGCN2の活性化は、基質であるEIF2αのリン酸化を介して、アミノ酸の取り込みと新規合成を促進しアミノ酸欠乏状態を回避しています。
アミノ酸欠乏下でのGCN2の阻害は異常なtRNA蓄積を導くことにより、RNA調節ストレスの原因の1つになると考えられます。
-GCN2阻害剤によるがん免疫療法の増強 GCN2は、抗腫瘍免疫の重要な抑制因子としても機能していると考えられています。GCN2の阻害は、腫瘍免疫に対して抑制的に働くMDSCの機能を抑制するため、CD8+T細胞による抗腫瘍免疫を増強しうる可能性を有しています。